Autorización exprés de medicamentos, un arma de doble filo

Cristina Roure
Pantone

La aprobación del aducanumab por vía acelerada, por la Food and Drug Administration (FDA), para el tratamiento del Alzheimer se ha realizado en contra de la opinión unánime de su Comité Asesor en esta materia, lo que ha levantado una enorme polvareda. Se trata del primer fármaco que ataca una supuesta causa de la enfermedad en lugar de sus síntomas y ha generado gran expectativa en un área terapéutica en la que el vacío es notable. 

Aducanumab reduce las placas de proteína beta amiloide en el cerebro, pero los ensayos clínicos realizados no han demostrado ningún beneficio clínico en los pacientes. De hecho, tampoco se ha demostrado que la reducción de la carga amiloide se correlacione de manera predecible con una mejora cognitiva. La decisión de la FDA ha provocado la dimisión de tres de los 11 miembros de su Comité Asesor, la petición al presidente Biden –realizada por un senador de Estados Unidos– de relevo de la responsable de la FDA y numerosas críticas en revistas científicas y medios de comunicación. Si quieren saber más sobre este controvertido tema vean el vídeo de 6 minutos elaborado por The Conversation.

Autorización acelerada o condicional

La autorización por vía acelerada de la FDA en Estados Unidos o la autorización condicional por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en Europa son mecanismos extraordinarios o “atajos” creados en los años noventa para que fármacos útiles para enfermedades muy graves sin opciones de tratamiento, como el sida o el cáncer, llegaran al mercado más rápidamente. El atajo consiste en la utilización de lo que se conoce como variables subrogadas que no miden propiamente el beneficio clínico (vivir más o mejor), sino que son aproximaciones, marcadores biológicos que pretenden predecir indirectamente dicho beneficio clínico de forma más rápida y fácil. La incerteza sobre el verdadero beneficio para los pacientes –y el riesgo, no lo olvidemos– es el precio que se paga a cambio de la rapidez. Puesto que los ensayos clínicos basados en variables subrogadas son en realidad generadores de hipótesis y no de evidencias, está previsto que en los años siguientes a la aprobación condicional dicha hipótesis sea confirmada o refutada mediante ensayos clínicos confirmatorios adecuados, con variables clínicas reales de beneficio clínico y no subrogadas. Su resultado debería conducir a la aprobación regular si la hipótesis se confirma, o bien a la retirada del medicamento del mercado, en caso contrario. 

En 2002, la autorización por vía acelerada de imatinib basada en un 98% de respuesta completa (variable subrogada) en pacientes con leucemia mieloide crónica hizo posible que un tratamiento que posteriormente demostró un incremento espectacular de la supervivencia (beneficio clínico real) llegara a los pacientes más rápidamente. Por la vía regular hubiera tardado mucho más en ser aprobado. Sin embargo, casos de éxito como este son la excepción más que la norma. Los resultados no suelen ser tan espectaculares y los ensayos confirmatorios a menudo no llegan a realizarse, o se realizan demasiado tarde, de modo que medicamentos ineficaces o incluso dañinos para los pacientes permanecen en el mercado durante años, a menudo a precios desorbitados.

Variables subrogadas del beneficio clínico

Las variables subrogadas, como ocurre con todos los atajos, son irresistibles. Al ser rápidas, convenientes y baratas, empezaron siendo utilizadas en etapas tempranas del proceso de investigación clínica (ensayos en fase 2) como evidencia preliminar rápida de la presencia/ausencia de actividad clínica ahorrando así tiempo y dinero en las ulteriores etapas de investigación. Pero la presencia de actividad no necesariamente implica beneficio clínico real. Ahí está “la trampa” puesto que, en realidad, en sí mismas no aportan ningún valor al paciente. En palabras de Adam Cifu, se trata de “algo que los pacientes no sabían que era importante hasta que su médico les habló de ello”(1). 

Sin embargo, para alguien desesperado que padece una enfermedad grave e incurable, la existencia de algún dato positivo, aunque sea un espejismo en una analítica o en una exploración, es un clavo de esperanza al que aferrarse y por lo tanto las variables subrogadas son las aliadas perfectas de la exageración comercial y la generación de expectativas desproporcionadas en los pacientes. En la aprobación del aducanumab, la FDA argumentó que la Asociación de Pacientes de Alzheimer manifestó que estaba dispuesta a asumir cierta incertidumbre sobre el beneficio clínico a cambio de un acceso rápido a una terapia tan prometedora. ¿Es este argumento suficiente para que una agencia reguladora que debe basarse en la evidencia apruebe medicamentos sin eficacia ni seguridad demostradas? ¿Tienen los pacientes una única voz? ¿Qué hay de los pacientes futuros? ¿Y de los conflictos de interés de la Asociación, que recibió una financiación considerable por parte del fabricante del aducanumab? Como afirman los autores de un excelente artículo que les recomiendo titulado “La aprobación por la FDA y la ética de la desesperación”(2), las agencias tienen que escuchar a todas las partes interesadas, pero no deben determinar sus decisiones. Es comprensible que los pacientes y sus desesperadas familias crean que “algo es mejor que nada”, pero las agencias no pueden caer en la ética de la desesperación y abdicar de su misión de garantizar que la seguridad y la eficacia clínica de los medicamentos queden demostradas mediante una evidencia que cumpla con unos estándares mínimos de calidad antes de ser aprobados, ya que esta es precisamente su razón de ser.

En los últimos años, las agencias reguladoras están abusando de la aprobación acelerada basada en variables subrogadas, especialmente en algunas patologías como el cáncer donde el 70-80% de las aprobaciones se basan en supervivencia libre de progresión o tasa de respuesta y no en una evidencia de beneficio clínico real(1,3). Resulta difícil demostrar beneficio clínico rápidamente en un campo como la oncología, pero rebajar tanto el nivel de exigencia nos conduce a una atención sanitaria de bajo valor y que de manera directa o indirecta puede dañar a los pacientes(4,5). 

Los riesgos del abuso de las autorizaciones basadas en variables subrogadas

• Incertidumbre y evidencia de baja calidad. Una revisión del riesgo de sesgo en los ensayos pivotales utilizados en la aprobación de medicamentos contra el cáncer por la EMA entre 2014 y 2016 muestra que el 50% de los ensayos clínicos tenían riesgo de sesgo y que este era mayor si el objetivo primario del ensayo utilizaba variables subrogadas y no supervivencia global(6). Huseyin Naci, de la London School of Economics, nos lo explica en menos de 4 minutos en el siguiente vídeo: 

• La probabilidad de que la evidencia se genere una vez el medicamento está disponible en el mercado cae en picado porque los incentivos para la investigación, que es cara y larga, dejan de existir. ¿Por qué escoger una variable clínica “dura” como la supervivencia global en los ensayos clínicos confirmatorios si estos serán más largos y muy probablemente obtendrán resultados negativos? La industria alega que utilizar variables clínicas “duras” en los ensayos es demasiado caro, pero la pregunta es: ¿demasiado caro para quién? Ese supuesto ahorro se produce a costa de que los pacientes y la sociedad paguen el precio soportando el coste económico y el coste en salud que supone mantener medicamentos caros y dañinos en el mercado durante años.

• Riesgo de toxicidad. Por definición, los ensayos para la aprobación acelerada se centran en la eficacia como objetivo primario y, como se trata de ensayos de menor duración, hay que recordar que aportan rapidez a cambio de incertidumbre y que el riesgo de que efectos adversos graves poco frecuentes pasen desapercibidos es elevado. La rosiglitazona fue aprobada en 2001 para el tratamiento de la diabetes basándose exclusivamente en ensayos clínicos con variables subrogadas de glicemia y hemoglobina glicosilada. Años después, en 2007, se descubrió que producía, entre otros efectos, un incremento en el riesgo de infarto de miocardio, pero su retirada definitiva no se produjo hasta 2010 ocasionando un daño evitable. 

• Inercia regulatoria y utilización en la práctica clínica a pesar de la publicación de resultados negativos en los ensayos confirmatorios. La autorización acelerada raramente es revocada, incluso si los ensayos confirmatorios no demuestran el beneficio clínico esperado. De 18 indicaciones con aprobación acelerada por la FDA y resultados negativos en los ensayos confirmatorios desde el año 2000, seis permanecen actualmente inalteradas en la ficha técnica del medicamento. Las guías NCCN, seguidas por oncólogos de todo el mundo, mantuvieron la recomendación 2A (la segunda categoría de recomendación) en la mitad de las indicaciones a pesar de los resultados negativos del ensayo confirmatorio(5).

• Coste de oportunidad. A pesar de la incertidumbre sobre su beneficio clínico, los medicamentos aprobados por vía acelerada alcanzan precios muy elevados y, como además este tipo de aprobación es cada vez más frecuente, el impacto económico es cada vez mayor. En el caso del aducanumab, el coste anual del tratamiento de un paciente es de 56.000 dólares y se calcula que 6 millones de personas serían candidatas a recibirlo en Estados Unidos. Este ingente volumen de recursos podría emplearse en intervenciones más orientadas al valor como, por ejemplo, proporcionar ayudas a los sobrecargados cuidadores de estos pacientes.

Demostrar mejoras en supervivencia o calidad de vida es difícil y lento. Aceptar cierto grado de incertidumbre residual y transitoria a cambio de un acceso más rápido a medicamentos prometedores parece razonable en enfermedades graves sin alternativas. Sin embargo, cuando el nivel de exigencia es tan bajo, la incertidumbre sobre el beneficio clínico es excesiva y queda sin resolver durante años, cabe preguntarse si las agencias reguladoras están cumpliendo con su misión de garantizar la seguridad y la eficacia clínica de los medicamentos ante la sociedad y si no estamos entre todos contribuyendo a una atención sanitaria de escaso valor.

Bibliografía

1. Vinayak K Prasad. Malignant: How Bad Policy and Bad Evidence Harm People with Cancer. Jo
2. Largent EA, Peterson A, Lynch HF. FDA Drug Approval and the Ethics of Desperation. JAMA Intern Med. Published online October 25, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.6045 
3. Schuster Bruce C, Brhlikova P, Heath J, McGettigan P. The use of validated and nonvalidated surrogate endpoints in two European Medicines Agency expedited approval pathways: A cross-sectional study of products authorised 2011-2018. PLOS Med. 2019 Sep 10;16(9):e1002873. doi: 10.1371/journal.pmed.1002873. PMID: 31504034; PMCID: PMC6736244. 
4. Yudkin JS, Lipska KJ, Montori VM. The idolatry of the surrogate. BMJ. 2011 Dec 28;343:d7995. doi: 10.1136/bmj.d7995. PMID: 22205706. 
5. Lenzer J, Brownlee S. Should regulatory authorities approve drugs based on surrogate endpoints? BMJ 2021; 374 :n2059 doi:10.1136/bmj.n2059
6. Bishal Gyawali Regulatory and clinical consequences of negative confirmatory trials of accelerated approval cancer drugs: retrospective obser-vational study BMJ 2021;374:n1959http://dx.doi.org/10.1136/bmj.n1959